Christian P. Pavlovich, M.D.
James Buchanan Brady Foundation – Department of Urology – The New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center – New York, New York 10021
Peter N. Schlegel, M.D.
James Buchanan Brady Foundation – Department of Urology – The New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center – The Population Council Center for Biomedical Research – New York, New York 10021

Negli Stati Uniti, l’infertilità conduce circa il 15% delle coppie a ricercare cure mediche. In una Ricerca Standardizzata dell’Organizzazione Mondiale della Sanità su 5.713 coppie sottoposte a valutazione per infertilità, alterazioni della funzione riproduttiva erano riscontrate in circa la metà dei casi (rispettivamente 45% degli uomini e 47% delle donne). Un ulteriore 6% degli uomini e un ulteriore 16% delle donne erano ritenuti sterili sulla base di diagnosi quali azoospermia o insufficienza ovarica. Combinando questi dati, un problema di fertilità maschile si riscontra in oltre il 50% di tutte le coppie sterili. Tale elevata prevalenza obbliga a prendere in considerazione il fattore maschile in ogni studio sull’infertilità. Questa lezione rivede l’eziologia e le cure accettate dell’infertilità maschile, nonché il rapporto costo-beneficio dei trattamenti nell’era delle tecnologie di riproduzione assistita (ART). Stante i significativi costi e il potenziale incremento del ruolo delle ART nel trattamento dell’infertilità maschile, sono importanti le considerazioni circa il loro impatto economico. Al fine di una valutazione del rapporto costo-beneficio, deve innanzitutto esistere un consenso circa l’efficacia di un dato trattamento. Tale efficacia è meglio espressa in termini di percentuale di gravidanze (PR) o di parti (DR) in rapporto a uno specifico trattamento. I dati sull’esito di ogni singolo trattamento devono essere evidenti e statisticamente significativi e i suoi costi devono essere quantificabili. Sebbene gli studi randomizzati e controllati forniscano dati attendibili, nel caso delle cure per l’infertilità essi sono rari per molte ragioni. Anzi, spesso l’efficacia di una specifica cura è valutata sulla base di studi prospettici non randomizzati e/o di studi retrospettivi. Mentre i costi di uno specifico trattamento possono essere prontamente calcolati, i dati circa il suo rapporto costo-beneficio sono attualmente disponibili solo per pochi.

DEFINIZIONE
Una coppia si ritiene abbia una causa di infertilità maschile se è stata incapace di concepire nell’arco di un anno e se l’uomo ha presentato alterazioni all’analisi del seme e/o una funzione sessuale anormale. La successiva categorizzazione del problema maschile è essenziale per programmare le strategie terapeutiche. Questa lezione considererà solo brevemente il trattamento del relativamente vasto gruppo di coppie sterili (12-49% delle coppie sterili) affette dalla cosiddetta “sterilità inspiegabile”, vale a dire quelle coppie in cui nessuno dei partner ha evidenti anormalità riproduttive.
La nostra attenzione è invece rivolta all’infertilità maschile con alterazioni all’analisi del seme e/o con disfunzioni sessuali. Verranno discusse le varie eziologie e verranno descritti i trattamenti di provata efficacia.
Verranno inoltre rivisti gli esiti di tali trattamenti e il loro rapporto costo-beneficio.

DIAGNOSI
Un uomo è ritenuto sterile dopo due anormali analisi del seme correttamente raccolto. La maggior parte degli uomini sterili ricade in questa categoria, mentre circa solo il 5% non mostra alterazioni all’analisi del seme, ma presenta disfunzioni sessuali o anormalità anatomo/meccaniche che ostacolano la deposizione del seme in vagina durante il rapporto sessuale.

ANALISI SEMINALE ANORMALE
Le anormalità dell’analisi del seme possono essere idiopatiche o secondarie a processi identificabili. Vanno dalla totale assenza di sperma nell’eiaculato (azoospermia) alle sue anormalità qualitative oligospermia, astenospermia, teratospermia o una combinazione di queste). Il volume dell’eiaculato, che può essere superiore o inferiore al normale range che va da 1,5 a 5 ml, contribuisce all’infertilità in una ridotta percentuale degli uomini sterili. Anticorpi antisperma possono essere ritrovati in alcuni casi specialmente dopo danni, iatrogeni o postinfettivi, delle vie riproduttive che possono determinare una ridotta motilità degli spermatozoi, una loro agglutinazione e ridotta fertilità.
Mentre la maggior parte delle coppie con dimostrata sterilità maschile ha una probabilità dall’1 al 3% di concepimento per mese senza alcun trattamento, le coppie in cui l’uomo presenta azoospermia non hanno neanche queste scarse possibilità di fecondazione non assistita.L’azoospermiariflette un’insufficienza testicolare o un’ostruzione del tratto riproduttivo maschile, differenza essenziale per programmare una strategia terapeutica razionale e con rapporto costo-beneficio favorevole. Analogamente, anormalità seminali meno gravi richiedono comunque una completa valutazione per adottare un’adeguata terapia.

ANORMALITÀ DELLA FUNZIONALITÀ SESSUALE
Problemi con l’erezione, l’eiaculazione o le tecniche sessuali sono centrali per la sterilità di alcune coppie. Un’attenta anamnesi e la valutazione clinica differenzieranno le cause che necessitano di counseling sessuologico da quelle di natura organica.
Problemi organici di erezione sono di natura vascolare, neurogena o anatomica, quest’ultima solitamente in relazione alla malattia di Peyronie del pene. Oltre all’anamnesi e all’esame obiettivo, la valutazione diagnostica deve prevedere una serie di esami quali la terapia iniettiva intracavernosa e/o l’ecografia Doppler peniena. Quando manca l’eiaculato (aspermia) o il suo volume è scarso, all’anamnesi, all’esame clinico e/o all’analisi del seme (ivi inclusa l’analisi delle urine posteiaculazione per la ricerca degli spermatozoi al fine di escludere un’eiaculazione retrograda) solitamente emerge una causa iatrogena (postchirurgica o farmacologica), congenita o neurogena.

EZIOLOGIA ED ESITI DEL TRATTAMENTO
I pazienti con azoospermia presentano un’insufficienza testicolare o un’ostruzione delle vie riproduttive, mentre quelli con più lievi anormalità all’analisi seminale hanno un più modesto grado di insufficienza testicolare o un’ostruzione solo parziale. Benché circa il 25% degli uomini con parametri dell’analisi seminale alterati non presenti anormalità anatomiche, ormonali o molecolari (infertilità idiopatica), l’oligoastenospermia del restante 75% dei casi è in relazione a uno o più identificabili fattori diagnostici.
Questi includono il varicocele, le infezioni, le ostruzioni delle vie riproduttive, i fattori congeniti, i fattori immunitari, le disfunzioni sessuali e/o i fattori endocrini.

INFERTILITÀ IDIOPATICA
Almeno il 25% degli uomini sterili ha anormalità all’analisi seminale per ragioni non chiarite e in questo eterogeneo gruppo di pazienti sono state adottate molte “terapie di vario tipo ed empiriche”. Sfortunatamente, a tutt’oggi nessuna terapia medica si è dimostrata efficace in larghi studi randomizzati e controllati.1 Un’esauriente metaanalisi condotta nel 1993 da O’Donovan e coll. ha analizzato alcuni dei più comuni e promettenti trattamenti per l’infertilità idiopatica maschile (escludendo l’azoospermia).

I risultati di questa meta-analisi sono i seguenti:
Trattamento con antiestrogeni (clomifene citrato o tamoxifene)
Il trattamento con antiestrogeni non aumenta significativamente la percentuale di gravidanze (PR). Dalla metaanalisi, una PR del 18% nei casi trattati contro una PR del 15% nel gruppo di controllo aggregato non costituiva una differenza statisticamente significativa. Da allora, un gruppo europeo ha condotto una meta-analisi separata che ha mostrato una PR fino al 30% dopo 6 mesi di terapia con antiestrogeni, ma successivamente l’efficacia decresceva. 10 Naturalmente sono necessari ulteriori studi randomizzati e controllati per valutare questi risultati contrastanti della terapia con antiestrogeni.

Callicreina orale
I dati cumulativi di tre studi randomizzati e controllati mostrano il raddoppio della PR nei casi trattati rispetto ai controlli. Tuttavia, il numero totale di casi è modesto (N = 204) e il 95% del limite di confidenza si estende molto vicino a 1. Dopo questi rapporti, Keck e coll. hanno condotto uno studio randomizzato in doppio cieco su 91 pazienti e non hanno rilevato effetti del trattamento con callicreina né sui parametri dell’analisi seminale né sulla PR.11

Bromocriptina
Tre studi randomizzati non hanno evidenziato effetti sui parametri dell’analisi seminale o sulla PR rispetto ai controlli. Basse dosi di androgeni non hanno evidenziato alcuna efficacia in tre studi randomizzati. Inseminazione intrauterina (IUI) vs coito normale o inseminazione intracervicale/intratubarica (ICI/ITI) Otto studi che hanno confrontato la IUI con il coito normale o la ICI hanno rilevato un aumento unicamente della PR, ma tale aumento non ha tuttavia raggiunto la significatività statistica. Una meta-analisi ha dimostrato un incremento non significativo della PR/ciclo dal 2,1% al 2,4%.8 Questi studi sono in qualche modo viziati dal fatto che in un vasto studio il rapporto sessuale era limitato a una volta per ciclo per simulare le condizioni del gruppo IUI. Comunque, risultati più promettenti sono derivati da studi europei. In uno studio, la IUI ha migliorato la PR in una coorte di 68 coppie del 3,5% per ciclo mensile in un periodo di 6 mesi rispetto alla percentuale spontanea in una popolazione di controllo dell’1% per mese.6 In un altro studio, la IUI associata all’iperstimolazione ovarica è stata confrontata con il rapporto sessuale regolato in funzione dell’iperstimolazione ovarica: nel primo caso la PR è risultata del 10,3% per ciclo, mentre nel secondo del 4,2%. Tuttavia, tali risultati non sono stati statisticamente significativi.12 Più recentemente la IUI è stata confrontata con la ITI in un sottogruppo di coppie con infertilità maschile in cui la PR è raddoppiata con la ITI. Questo incremento non è risultato statisticamente significativo per la ridotta coorte, sebbene la percentuale di successo fosse capovolta quando erano considerate coppie senza infertilità maschile.13 La IUI e la ICI/ITI continuano a essere eseguite con vari protocolli di iperstimolazione ovarica nella speranza di raffinare le loro indicazioni e i loro risultati.

Iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi (ICSI)
La fertilizzazione in vitro (IVF) per la sterilità maschile è stata rivoluzionata dallo sviluppo di tecniche di micromanipolazione conosciute come ICSI. La ICSI è attualmente la più efficace tecnica in vitro esistente per migliorare la fertilità e la percentuale di gravidanze nella sterilità maschile,14-18 fornendo globalmente una percentuale di gravidanze media del 33% (intervallo di confidenza al 95% = 26-43%). Tale percentuale è elevata rispetto agli altri trattamenti discussi e ne spiega la popolarità. La ICSI è indicata per le gravi sterilità maschili idiopatiche, in quanto questi uomini hanno poche speranze senza questo trattamento, ma è una metodica molto costosa. Nella pratica clinica la ICSI è stata utilizzata come trattamento non specifico anche per altre forme di sterilità maschile, ma obbliga a considerazioni economiche per l’elevato costo e per la disponibilità di trattamenti alternativi per alcuni di questi pazienti. L’elevato costo è largamente attribuibile alla complicanza delle gestazioni multiple. L‘applicazione di un singolo trattamento per beneficiare tutti gli uomini con sterilità idiopatica parte dall’assunto che tutti gli uomini siano affetti da tale infertilità, il che sembra improbabile. Più ricerca e studi randomizzati sono necessari per valutare i trattamenti più promettenti quali la terapia con antiestrogeni (tamoxifene, clomifene citrato, testolactone), la terapia proteinasica (callicreina pancreatica orale) e la IUI. Attualmente nessuna delle terapie mediche discusse migliora convincentemente la PR rispetto alla semplice osservazione, cosicché nessuna terapia può essere valutata per il suo costo-beneficio e tanto meno raccomandata. Delle tecnologie di riproduzione assistita, la IUI e la ICSI sono sempre più efficaci, ma l’elevato costo della ICSI o della stimolazione ovarica per la IUI nonché i rischi per il partner femminile garantiscono una continua ricerca di alternative meno invasive.

VARICOCELE
Una dilatazione del plesso venoso testicolare (pampiniforme) che drena il testicolo è presente nel 35% degli uomini che richiedono una valutazione per l’infertilità.9 Il trattamento del varicocele consiste nel prevenire il reflusso venoso verso il testicolo attraverso il plesso patologicamente dilatato. Tale obiettivo può essere raggiunto con l’impiego di molte tecniche, più comunemente mediante la legatura laparoscopica, la legatura chirurgica e l’embolizzazione percutanea. Molti studi randomizzati e controllati hanno valutato l’efficacia della legatura del varicocele sulla sterilità maschile. La maggior parte degli studi disponibili mostra che la varicocelectomia migliora generalmente la qualità e la quantità degli spermatozoi (aumento della densità e della motilità) e aumenta la PR nelle coppie sterili.1,19 Una revisione di tutti i 12 studi controllati di varicocelectomia tra il 1974 e il 1995 ha dimostrato un raddoppio della PR attribuibile all’intervento.20 Mentre la PR spontanea era del 16% nei controlli non trattati, questa raggiungeva il 33% nel totale delle coppie trattate in dati calcolati dai suddetti studi. Perciò la PR relativa allo specifico trattamento era del 17% (33% – 16%). Anche le ART rappresentano un’alternativa per le coppie con sterilità correlata al varicocele. I risultati della ICSI specificamente per la sterilità legata al varicocele non sono ancora stati riportati. Tuttavia, poiché le PR da ICSI pubblicate sono indipendenti dalla qualità dello sperma, si ritiene che per gli uomini con sterilità dovuta a varicocele possano attendersi i risultati generali della ICSI.21 La ICSI è la ART che determina la migliore PR, con una media del 33%/ciclo per il totale delle sterilità maschili e con costi reali simili a quelli delle altre micromanipolazioni. Per i rari casi di varicocele con azoospermia, la cura potrebbe essere paragonata al recupero di spermatozoi dal testicolo con altre tecniche di riproduzione assistita. Tale analisi del costo-beneficio non è ancora stata riportata.

INFEZIONE
L’infezione sintomatica delle vie riproduttive maschili da batteri comuni o atipici (ureaplasma, clamidia, virus della parotite o altri) può ridurre la fertilità acutamente o cronicamente attraverso le conseguenze cicatriziali e infiammatorie sul testicolo, sugli spermatozoi o sulle vie escretrici. Il danno testicolare o l’ostruzione dei dotti che ne risultano possono essere trattati con terapie quali il recupero degli spermatozoi e la riproduzione assistita o la ricostruzione duttale microchirurgica. Le infezioni batteriche delle ghiandole accessorie nell’uomo sono trattate con antibiotici ad ampio spettro. Le infezioni atipiche sessualmente trasmesse (e le colture negative per piospermia [> 106 GB/hpf]) sono spesso trattate con doxiciclina +/– fluorochinolonici. Comhaire e coll. sostengono persuasivamente che i chinolonici possono essere la scelta terapeutica più razionale per l’elevata concentrazione nella prostata e nelle vescicole seminali.22 Per motivi etici nessuno studio ha valutato la PR nei pazienti trattati e non trattati con infezione delle vie riproduttive, ma l’antibioticoterapia è obbligatoria ed economica rispetto ad altri trattamenti discussi in questa lezione. Il trattamento della piospermia con esame colturale negativo non è di provata utilità per la fertilità. Uno studio controllato e randomizzato con doxiciclina contro placebo in uomini con leucocitospermia non ha mostrato differenza nella PR.23 Inoltre, i leucociti in assenza di una documentata infezione non sembrano essere responsabili della sterilità maschile.24 Pertanto, sebbene il trattamento della piospermia e delle infezioni subcliniche negli uomini possa migliorare la fertilità, non esistono sufficienti dati per sostenere il rapporto costo-beneficio di tale cura.

OSTRUZIONE
Nell’era dell’antibioticoterapia, pochi pazienti mostrano un’ostruzione duttale bilaterale perdurante da molto tempo come conseguenza di epididimo-orchiti o prostatiti. L’ostruzione del tratto riproduttivo è più spesso iatrogena (secondaria a vasectomia o a erniorrafia inguinale in età pediatrica) o congenita (assenza bilaterale dei vasi deferenti, CBAVD – si veda la sezione successiva) ed è responsabile della sterilità maschile in circa l’8% dei casi.5 Un sottogruppo di questi pazienti comprende il 2-6% degli uomini vasectomizzati che ricercano il recupero della fertilità dopo vasectomia.25 Dipende dal quadro anatomico dell’ostruzione se la ricostruzione duttale microchirurgica (vasovasostomia o vasoepididimostomia) o il recupero spermatico per la ICSI possano essere tentati (mediante l’aspirazione epididimale microchirurgica di sperma – MESA, l’estrazione spermatica testicolare – TESE, l’aspirazione spermatica percutanea – PESA, o l’aspirazione spermatica testicolare – TESA). Entrambi i tipi di trattamento offrono significative possibilità per gli uomini con azoospermia. La ricostruzione duttale offre il vantaggio di un concepimento naturale e di possibili concepimenti successivi e non ha i potenziali rischi di una IVF per il partner femminile. Il recupero spermatico e la ICSI offrono maggiori possibilità di concepimento se l’ostruzione iatrogena (vasectomia) perdura da molto tempo o non è passibile di ricostruzione (come nel caso di un’ostruzione postinfettiva o di CBAVD).26 La ricostruzione duttale, tipicamente come recupero dopo vasectomia, consente il coito naturale con una PR del 68% se viene eseguita a meno di tre anni dall’ostruzione iatrogena. Col tempo il recupero è meno probabile: da 3 a 8 anni la PR è del 48%, da 9 a 14 anni del 40% e dopo 15 o più anni di ostruzione del 27%. La PR totale del recupero dopo vasectomia, come per il Gruppo di Studio di Vasovasostomia, è stata calcolata del 47%.27 La PR ottenuta dalle tecniche di recupero spermatico nei quattro centri con maggiore esperienza, valutata in base al numero di interventi, ha fornito una PR del 33%/ciclo ICSI, in accordo coi risultati di altri studi di ICSI pubblicati per l’azoospermia ostruttiva (29% e 38% di PR riportate in revisioni di varie casistiche di ICSI).

FATTORI CONGENITI
Il criptorchidismo è associato ad anomalie testicolari intrinseche e/o acquisite e risulta in una compromissione della spermatogenesi. Il suo trattamento comprende il riposizionamento scrotale del testicolo tra il primo e il secondo anno di vita, con qualche risultato sulla spermatogenesi. 30 Tuttavia, l’orchidopessi non è da sola un trattamento per la fertilità in quanto non è stato dimostrato che essa migliori la potenziale fertilità dell’adulto con criptorchidismo in studi controllati. Ulteriori alterazioni congenite che compromettono la fertilità includono anomalie ostruttive come l’assenza congenita bilaterale o unilaterale dei vasi deferenti (CBAVD, CUAVD), la sindrome di Klinefelter e altri rari disordini genetici. A meno che il tratto riproduttivo possa essere ricostruito, il miglior trattamento dell’ostruzione congenita è lo stesso che per quella acquisita: recupero spermatico e ICSI. Al contrario, gli uomini con sindrome di Klinefelter (caratterizzati dal punto di vista ormonale da un ipogonadismo ipergonadotropo congenito) hanno tipicamente un’azoospermia non ostruttiva. Studi controllati di terapia medica non hanno mostrato beneficio dalla terapia androgenica sostitutiva sia a basso che ad alto dosaggio in questi malati. In assenza di una provata terapia disponibile, riteniamo questa condizione trattabile unicamente con la IVF (ICSI) – il primo figlio nato da un uomo con sindrome di Klinefelter è stato riportato recentemente. La ICSI con o senza recupero spermatico è ancora il mezzo più efficace per conseguire la fertilità in pazienti con anomalie genitourinarie congenite o cromosomiche. Non esiste trattamento medico dimostrato per il recupero della fertilità in pazienti con criptorchidismo bilaterale. Se il recupero spermatico e la ICSI possano essere di beneficio in questi casi non è ancora stato dimostrato definitivamente, benché solo pochi spermatozoi vitali siano necessari per la ICSI con buone possibilità di successo. I pazienti con CBAVD e altre azoospermie di natura ostruttiva non passibili di ricostruzione possono essere trattati unicamente con recupero spermatico e ART (ICSI), con una PR come descritto nella precedente sezione di circa il 33%.

FATTORI IMMUNITARI
Anticorpi antispermatozoi (ASA) possono essere rinvenuti nel seme e/o nel siero in una percentuale di uomini sterili che va dall’8 al 21%, mentre nella popolazione generale tale percentuale risulta essere pari all’1-4%. La chirurgia delle vie riproduttive (p.es. la vasectomia o il recupero dopo vasectomia) è la principale causa di ASA nell’uomo, sebbene ASA possano essere ritrovati dopo infezioni genitourinarie, traumi o neoplasie testicolari, criptorchidismo e varicocele. Le possibilità terapeutiche per gli uomini con sterilità su base immunitaria, definita da un elevato titolo di ASA nel seme o nel siero, comprendono l’immunosoppressione, la IUI o la ICSI. Gli immunosoppressori (steroidi, ciclosporina) sono stati testati negli uomini con sterilità su base immunitaria, ma non si trattava di studi controllati e si sono evidenziati effetti tossici correlati alla somministrazione di steroidi. L’eterogeneità e la mancanza di gruppi di controllo nella maggior parte degli studi pubblicati sull’utilizzo di immunosoppressori non consente una metaanalisi.  Due studi controllati con placebo ben disegnati sull’uso dei corticosteroridi hanno fornito risultati contrastanti che vanno da un aumento della fertilità con l’impiego di prednisolone a medio dosaggio all’assenza di incremento con metilprednisolone a dosi elevate. Basse dosi di steroidi non sembrano migliorare la PR, mentre alle alte dosi si ha il rischio degli effetti collaterali di tali farmaci senza dimostrati vantaggi. La IUI è meno efficace negli uomini sterili con ricerca per gli ASA positiva rispetto a quelli con ricerca negativa, ma può tuttavia migliorarne la fertilità. Un confronto tra 19 coppie con partner maschile sterile su base immunitaria e 86 senza ha mostrato l’assenza di gravidanze tra le coppie ASA+ contro una PR del 26% nei controlli ASA–. In un altro studio, coppie con partner maschile ASA+ e scarso test postcoitale hanno concepito in una percentuale inferiore con la IUI (PR 56%) rispetto a coppie con test postcoitale scarso senza partner maschile ASA+ (PR 83%).40 La ICSI migliora la percentuale di concepimento per gli uomini con sterilità su base immunitaria rispetto ai risultati della sola IVF. È stato dimostrato che la ICSI è altamente efficace negli uomini con immunosterilità, con dati iniziali che riportano una PR per ciclo tra il 26% e il 47%,41,42 risultato sovrapponibile a quello conseguito con la ICSI in altre sterilità maschili. La ICSI non è stata ancora direttamente confrontata con la terapia medica, con la IUI o con la terapia astensionistica negli uomini con sterilità immuno-mediata.

DISFUNZIONI SESSUALI
Le terapie per la cura della disfunzione erettile di natura organica (vascolare, neurogena e malattia di Peyronie) o psicogena sono aumentate considerevolmente negli ultimi anni. Esiste una vasta scelta di terapie per indurre l’erezione indipendentemente dall’eziologia della disfunzione. Sebbene uno studio completo possa individuare la natura del deficit, si ritiene non sia necessario né vantaggioso, in quanto l’algoritmo di trattamento si basa essenzialmente sulle preferenze del paziente. L’attuale terapia comprende l’inibitore della fosfodiesterasi-5 a somministrazione orale sildenafil, le supposte intrauretrali di prostaglandine,  le iniezioni intracavernose e le protesi peniene. Queste opzioni terapeutiche fanno sì che ogni uomo che non abbia una grave lesione anatomica (come la malattia di Peyronie o l’ipospadia con incurvamento) possa raggiungere un’erezione adeguata al rapporto. Se un trattamento corretto viene fornito a tutti i pazienti, la sterilità conseguente a disfunzioni sessuali, sia di natura organica sia di natura psicogena, può divenire un retaggio del passato. Benché costose (nuovi farmaci specifici, terapia iniettiva intracavernosa e chirurgia protesica peniena), le attuali terapie dovrebbero almeno teoricamente aumentare la PR nelle coppie trattate e avvicinarla a quella delle coppie sane. Le valutazioni circa il rapporto costo-beneficio sono difficili per una serie di ragioni. Poiché le coppie non trattate hanno una PR vicina allo zero, il denominatore del rapporto costo-beneficio di tale gruppo sarebbe uguale a 7 zero. Inoltre, essendo le PR raramente riportate nella letteratura sull’impotenza, vi sono pochi dati per valutare il rapporto costo-beneficio dei suoi trattamenti. L’eiaculazione retrograda è la lesione di più frequente riscontro tra i disturbi dell’eiaculazione di natura iatrogena ed è diagnosticata dal ritrovamento, in un uomo con aspermia, di spermatozoi nel campione centrifugato delle urine posteiaculazione. Può essere trattata farmacologicamente con sostanze simpaticomimetiche che aumentano il tono del collo vescicale, o con la raccolta di spermatozoi dall’urina per la IUI o per altre ART. D’altro canto, l’assenza di eiaculazione di natura midollare è trattata con maggiore successo sia dalla stimolazione vibratoria del glande che dalle tecniche di elettroeiaculazione, seguite in entrambi i casi dalla riproduzione assistita.1 Sebbene diversi Autori abbiano sostenuto che il cateterismo vescicale per la raccolta postminzionale delle urine e la successiva IUI rappresentano un trattamento con rapporto costo-beneficio favorevole, tale analisi è difficile. Senza erezione o eiaculazione, l’inseminazione è impossibile e pertanto qualsiasi terapia per queste condizioni risulta efficace e giustificata. Certamente, la relativamente semplice preparazione dello sperma ottenuto tramite eiaculazione o cateterismo per la IUI costa molto meno della ICSI. Esiste tuttavia un insufficiente numero di dati per fare un’analisi comparata dei costi.

FATTORI ENDOCRINI
L’ipogonadismo che compromette la spermatogenesi è associato a una scarsità o ad un eccesso di gonadotropine – ipogonadismo rispettivamente ipogonadotropo o ipergonadotropo. L’ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (IHH) è una causa correggibile di sterilità maschile in cui l’insufficiente secrezione gonadotropinica testimoniata da un ridotto livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) e di ormone luteinizzante (LH) risulta in un basso testosterone intratesticolare.50 Il trattamento è quello sostitutivo con gonadotropine, hCG seguita dall’aggiunta di menotropine o FSH, o quello con GnRH. La PR migliora sensibilmente rispetto ai controlli con ciascun trattamento, con concepimenti a conteggi di spermatozoi da 1 a 5 milioni per ml.14. Non vi è una dimostrata terapia medica per la sterilità secondaria all’ipogonadismo ipergonadotropo o normogonadotropo (normale o elevato FSH, basso testosterone sierico), sebbene sia stata tentata una terapia androgenica sostitutiva. Questi pazienti hanno già una secrezione ipofisaria di gonadotropine attiva o eccessiva e pertanto aumentarne ulteriormente il livello sierico non ha effetto sul testicolo. I pazienti con sindrome di Klinefelter sono divenuti padri solo con l’introduzione della ICSI (si veda Fattori congeniti). Analogamente, altri pazienti con azoospermia non ostruttiva hanno conseguito la fertilità grazie al recupero degli spermatozoi e alla ICSI, che rappresenta la migliore possibilità terapeutica.

RAPPORTO COSTO-BENEFICIO DEI TRATTAMENTI
La misura più significativa del rapporto costo-beneficio per un trattamento della sterilità è il costo economico totale di un trattamento per il numero di parti vivi ottenuti. Il costo per parto è calcolato dividendo la media dei costi sostenuti dalle coppie sottoposte a quel trattamento (degenza ospedaliera e costi del parto) per il numero di coppie trattate che hanno figli come risultato di quella cura (percentuale di parti = DR). Il costo medio per trattamento è aggiunto al costo ospedaliero medio per parto/ DR, poi questa somma è divisa per la DR specifica per quella cura al fine di determinare un costo netto per parto. Il costo ospedaliero medio per parto, comprendente l’assistenza perinatale, è risultato pari a 9.845 dollari per parto singolo e a 37.947 dollari per parto gemellare (18.974 dollari per bambino). Negli studi che riportano unicamente la PR piuttosto che la DR, possiamo considerare la DR = PR – 10% , a riflettere il basso valore di difficoltà gestazionali desunto dai dati pubblicati.

Un esempio di calcolo del costo per parto è il seguente: 10 coppie si sottopongono al trattamento per la sterilità X per 1.000 dollari ciascuna; tre coppie concepiscono, ma solo due portanto a termine la gravidanza, di cui una gemellare). Pertanto il costo per parto per il trattamento X è: (1.000 $ °— 10 coppie) + (9.845 $ °— bambino singolo) + (37.947 $ °— una coppia di gemelli) = 28.896 $ 2 (numero dei parti) $ = Dollari

INFERTILITÀ IDIOPATICA
IUI: Così come varia grandemente la percentuale di successo per la IUI, altrettanto variano i costi riportati – in gran parte perché gli Autori non includono i costi degli esami diagnostici associati, delle complicanze, delle ore lavorative perse, etc. In studi europei, il costo del parto dopo 3 mesi di IUI è stato calcolato 8 volte inferiore alla tradizionale IVF per lo stesso periodo. Nel confronto con la ICSI la differenza è ancora evidente, essendo la IUI 5 volte inferiore nel rapporto costo/parto data la più elevata percentuale di successo della ICSI nell’infertilità maschile idiopatica.10 Il costo approssimativo per la IUI negli USA comprende un’aggiunta di 100-150 dollari per ciclo, oltre a 150 dollari/ ciclo per il trattamento di lavaggio degli spermatozoi per i primi tre cicli. Tipicamente la stimolazione ovarica viene praticata aumentando ulteriormente i costi per ogni ciclo. Una stima contenuta del costo per 6 mesi di IUI (escluso il costo dell’iperstimolazione ovarica) va da 1.500 a 1.800 dollari, che salgono a 2.800-3.100 dollari considerando i costi ospedalieri del parto.54 Partendo da una bassa PR come il 2,4% per mese (dalla meta-analisi di O’Donovan e coll.) o il 14,4% nei 6 mesi (DR approssimativa uguale al 10% in meno, ovvero pari a circa 13%), il costo totale per parto varia tra 22.000 e 24.000 dollari. Una più elevata DR ridurrebbe sensibilmente il costo per parto, e ciò sarebbe possibile con nuovi protocolli di stimolazione ovarica. ICSI: Applicata all’infertilità idiopatica maschile, la PR varia nei diversi centri dal 16% al 42%, per un definitivo costo per parto da 62.000 a 100.000 dollari (o maggiore qualora si renda necessario il recupero di spermatozoi).

VARICOCELE
Il costo totale del trattamento specifico per parto della varicocelectomia è mediamente di 26.000 dollari, rispetto agli 89.000 dollari per parto della ICSI (costi nel 1994) (comprendenti i costi del parto, delle complicanze, quelli conseguenti alle gestazioni gemellari e all’assistenza perinatale).  In una revisione europea, la varicocelectomia è  risultata sette volte più vantaggiosa dal punto di vista economico rispetto alla ICSI. La varicocelectomia sembra davvero essere il trattamento convenzionale per l’infertilità maschile meno costoso per parto.10 La tecnica specifica di riparazione del varicocele non incide significativamente sul rapporto costo-beneficio. In mani esperte, il trattamento percutaneo e quello chirurgico hanno mostrato costi simili (3.700 dollari unilaterale, 6.200 dollari bilaterale) e analoga efficacia (PR del 38-41%).55 I costi procedurali della terapia chirurgica (costi anestesiologici e patologici) sono risultati sostanzialmente simili a quelli del trattamento percutaneo di embolizzazione (materiale monouso e costi radiologici).

OSTRUZIONE
Abbiamo condotto un’analisi costo-beneficio mettendo a confronto i due migliori trattamenti iniziali dell’azoospermia ostruttiva conseguente a vasectomia: la ricostruzione duttale microchirurgica e l’aspirazione seminale con ICSI. La nostra analisi ha incluso i costi del parto, le ore lavorative perse, le complicanze minori e maggiori della maternità, le gestazioni gemellari, l’assistenza perinatale e il costo esteso delle cure ospedaliere calcolato da Callahan e coll. (1994).54 Il costo per parto aumentava col tempo intercorso dalla vasectomia (tempo dall’ostruzione) da 20.600 dollari a meno di 3 anni a 37.000 dollari a 15 anni o più (costo medio per parto per il recupero dalla vasectomia = 25.700 dollari). L’aspirazione seminale per la successiva ICSI mediante MESA, TESE o PESA è un approccio iniziale molto più costoso. I costi procedurali di recupero spermatico e ICSI, compresi quelli delle complicanze e delle gestazioni gemellari, risultano pari a 20.300 dollari per PESA/ TESE e ICSI e a 28.000 dollari per MESA e ICSI (costo medio bilanciato = 24.200 dollari). Questo risulta in un costo totale per parto di 72.500 dollari per il recupero spermatico e la ICSI (intervallo di confidenza al 95% 63.400-81.700 dollari). In questa analisi, i costi stimati sono stati applicati sulla base dei trattamenti forniti negli USA da centri che hanno pubblicato i dati relativi alle loro percentuali di successo. Più recentemente Donovan e coll. hanno riportato i costi- benefici di ripetuti recuperi della fertilità dopo vasectomia (dopo un fallimento iniziale) per l’ostruzione delle vie riproduttive utilizzando i costi di un istituto. Gli Autori hanno dimostrato che il recupero dopo vasectomia presenta un rapporto costo-beneficio più favorevole rispetto al recupero spermatico e alla ICSI.56 Kolettis e Thomas hanno indagato il costo della vaso-epididimostomia per il recupero dopo vasectomia presso il loro istituto e lo hanno confrontato con i dati pubblicati circa il costo della MESA e della ICSI per gli uomini con sterilità da ostruzione delle vie riproduttive. Essi hanno dimostrato che, anche quando la procedura tecnicamente più difficoltosa di vaso-epididimostomia è necessaria per il recupero della vasectomia, il suo rapporto costo-beneficio è più favorevole (31.000 dollari per parto) rispetto a quello dell’iniziale MESA e della ICSI (51.000 dollari per parto).

FATTORI IMMUNITARI
Poiché non vi è accordo circa il momento adeguato per la somministrazione, il dosaggio e la percentuale di successo della terapia immunosoppressiva, il rapporto costo-beneficio per questo trattamento non può essere calcolato in modo affidabile. Riportando quelli che sembrano essere eccellenti risultati della IUI per l’immunoinfertilità maschile del 33% di PR (30% di DR) a 6 mesi,22 e costi da 240 a 300 dollari per ciclo, Comhaire ha calcolato il costo della IUI per parto a 2.310 dollari (convertiti dalla valuta belga). Questa PR è significativamente più elevata delle PR riportate il più delle volte nella letteratura relativa alla IUI; inoltre, nello studio di Comhaire non è stato considerato nessun gruppo di controllo. Di conseguenza, il calcolo dei reali costi del trattamento specifico per parto risulta difficile. Come precedentemente riportato, la ICSI sembra efficace nell’immunoinfertilità maschile nonché in altri sottogruppi di pazienti sterili. Nell’analisi di Comhaire, la ICSI è risultata avere un rapporto costo per parto di 10.800 dollari per due cicli. Negli USA, il costo per parto della ICSI è stato stimato più elevato: 49.000-89.000 dollari totali, usando percentuali di successo per la ICSI simili per gli altri fattori diagnostici di sterilità maschile (utilizzando una DR rispettivamente del 42% e del 23%).26,41,42 Molti costi relativi al parto, che non erano inclusi nell’analisi di Comhaire, sono stati inclusi e hanno sensibilmente aumentato il costo dei bambini della ICSI. Questi costi comprendono il parto, le complicanze, le ore lavorative perdute e quelli estremamente elevati dell’assistenza perinatale per le gestazioni gemellari legate alla ICSI.

FATTORI ENDOCRINI
Abbiamo stimato che un anno di terapia medica per l’ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico (IHH) costi approssimativamente 3.175 dollari. Tale cifra comprende i costi dei farmaci autosomministrati tre volte alla settimana (hCG per i primi 6 mesi e poi menotropina) nonché i costi trimestrali delle prove sierologiche (valutate sulla media delle farmacie di New York e delle Tabelle Mediche di Riferimento, 1996). La PR aumenta dallo zero virtuale degli uomini con IHH non trattato al 35-95% (PR media = 65%, DR = 59%) per uno o più anni di terapia ormonale. Questa analisi (senza limiti di confidenza) si traduce in un costo approssimativo per parto di 15.000 dollari quando i costi di una gravidanza singola sono compresi (3.175 dollari/ 0,59 + 9.845 dollari = 15.226 dollari). Gli uomini con azoospermia conseguente a insufficienza testicolare e normali o elevate gonadotropine possono trarre giovamento soltanto dal recupero seminale e dalla riproduzione assistita. Il 50-70% circa di questi pazienti avrà alcuni spermatozoi nei testicoli che potranno essere recuperati chirurgicamente per una successiva ICSI. L’attuale PR è tra il 20% e il 30% (di poco inferiore a quella dell’azoospermia ostruttiva), mentre i costi delle procedure e tutti quelli associati sono simili a quelli prima riportati per il recupero degli spermatozoi e la ICSI (24.200 dollari). Il costo per parto, considerando una DR del 25%,14 è perciò approssimativamente di 96.800 dollari.

RIASSUNTO
L’efficacia e il rapporto costo-beneficio dei trattamenti della sterilità maschile sono stati riveduti secondo la diagnosi. Forniamo le seguenti raccomandazioni per la pratica clinica basate sull’evidenza di studi che sostengono ciascun trattamento usando un sistema di gradazione sviluppato da Cook e coll. (Tab. III): Per gli uomini che si presentano con un’ostruzione delle vie riproduttive dopo vasectomia, la ricostruzione base di un’apparente buona percentuale di successi. Con l’aumento della percentuale di successi conseguito con queste ART, esse possono divenire le soluzioni più vantaggiose in termini di rapporto costo-benificio per il trattamento di questo tipo di infertilità ancora scarsamente compreso. Attualmente la IUI e la ICSI forniscono i migliori risultati in termini di efficacia, ma i costi restano elevati (Tab. II). Studi controllati su terapie meno invasive possono aprire la strada verso alternative più economiche. In generale, il trattamento mediante la riproduzione assistita va preso in considerazione per i casi che non rispondono alle terapie della sterilità maschile convenzionali ed efficaci, per i casi idiopatici o se coesistono significativi fattori femminili e maschili. L’uso empirico delle tecniche di IVF non può altrimenti essere fortemente sostenuto da un punto di vista del rapporto costo-beneficio. La ICSI ha il vantaggio di fornire un’opzione terapeutica nei casi più gravi di sterilità maschile o se davvero pochi spermatozoi sono presenti nell’eiaculato. La ICSI non può essere indicata come iniziale cura della sterilità maschile quando siano disponibili trattamenti specifici e alternativi in quanto, se tutte le spese aggiuntive vengono considerate, essa presenta un costo in rapporto a ciascun parto elevato.